颅内表皮样囊肿（EC）恶性鼎新为鳞状细胞癌（SCC）是一种极为旷费的事件，往往通过术后组织学查验确诊。其鼎新的潜在机制仍知之甚少，与阐扬联系的基因变化的特征描述有限。又名 55 岁女性因左侧顶盖区可见强化结节的宽阔桥小脑角EC就诊，并接受了手术切除。术后 3 个月，顶盖残余因素快速增大，需要再次手术，病理学查验自大为鳞状细胞癌（SCC）。对EC和SCC的下一代测序自大存在多个调换变异，包括一个致病性TP53突变。此外，SCC中含有EC中不存在的致病性PTEN变异，指示第二个驱动突变促成了EC的恶性鼎新（MTEC）。SCC对容积调强弧形调治（VMAT）耐药，需后续接受化疗及帕博利珠单抗聚拢立体定向辐射外科调治。尽管开动反应致密，但患者在MTEC确诊后 26 个月升天。据商讨东谈主员所知，这是初次使用配对分子检测将颅内SCC与EC前体计算起来，进步了这一旷费诊断的准确性。此外，该病例详情了与鼎新联系的特定基因转换，为MTEC潜在的大部分未知机制提供了新的主张。
背 景
颅内表皮样囊肿（ECs）是一类旷费的先天性肿瘤，占系数颅内肿瘤的 0.2%–1.8%。尽管往往为良性，但少数（0.011%–0.045%）的EC会恶性鼎新为鳞状细胞癌（SCC）。此外，颅内EC诊断至其恶性鼎新的间隔时间在文件报谈中存在显赫各别。桥小脑角（CPA）是这些病变最常见的部位，其次为颞叶、脑桥前角和小脑。
伸开剩余92%EC恶性鼎新（MTEC）的潜在机制仍知之甚少，主要因病例旷费且各病例呈文间存在异质性。有商讨觉得，鼎新可能由次全切除术激励，可能是由于囊肿壁龙套继发的慢性炎症或术中异物植入所致。最近有不雅点提议，原位癌可能新发并促进EC鼎新。可是，复古这些假定的进一步商讨仍需开展。
当今尚无针对MTEC起原的SCC的程序调治有接洽。尽管跳动 90% 的患者接受手术调治，但肿瘤位置常因脑干和神经血管受累而无法透顶切除。举例，近期一项文件综述发现，由于脑干粘连，29 例CPA病变患者中仅 2 例已毕了透顶切除。此外，次全切除术与 >20% 的复发率联系。有商讨觉得，手术聚拢补助调治可能是最好有接洽，尤其是放疗已被证实可带来致密的短期疗效。值得翔实的是，当今尚不必于调治分层的既定生物标志物，且疾病病理生理学笔据有限。
据商讨东谈主员所知，分子检测此前尚未用于颅内EC恶性鼎新SCC与其前体病变。此外，对良性和恶性组织的配对分子谱分析可能揭示与EC向SCC鼎新联系的基因转换。本文描述了一例通过下一代测序说明的MTEC患者病例，自大存在TP53和PTEN致病性突变，并汲取包括手术切除、放疗和PD-1扼制剂调治在内的多花样调治进行措置。
病 例
患者女，55 岁，右撇子，主诉有 1 年进行性左眼阴私及间歇性垂直复视病史，以及 2 个月左侧面部麻痹病史。MRI自大左侧桥小脑角（CPA）存在一个 5 cm无强化肿块，蔓延至内听谈，指示为表皮样囊肿（EC）（图1A）。此外，左侧顶盖区内可见一个 0.7×0.8×0.8 mm的强化病灶（图1B），导致大脑导水管轻度局促。扩散加权MRI自大左侧桥小脑角区扩散受限，而顶盖强化病灶未见扩散受限（图1C）。随后患者接受了左乙状窦后开颅术，行近全切除术，术后病理学斥逐顺应表皮样囊肿。术后 2 周，患者左侧面部麻痹症状缓解，果断清晰且定向透顶闲居，复视也有轻度主不雅改善。可是，术后 6 周时，患者主诉复视迟缓加剧。此时MRI自大中脑手术区域周围存在水肿，累及动目光经IV（滑车神经）。经神经眼科团队诊断，建议在患侧左眼试行棱镜镜片更正，并络续监测后续数月内的潜在复原情况。
▲图1 T1加权轴位MRI图像自大左侧CPA处有一非强化囊肿，并蔓延至内耳谈（A，箭头），左侧顶盖处有一小强化结节（B，虚线箭头），弥漫加权MRI图像自大左侧CPA处弥漫受限（C，箭头），而顶盖强化病变处未见弥漫受限
术后 2 个月时间，患者在旅行时出现总结丧失、果断暗昧及均衡贫穷。MRI自大脑积水，继发于此前发现的顶盖病变快速增大（图2），陪同大脑导水管受压、脑沟及基底池受压散失。经诊断为结巴性脑积水，患者于外院接受右侧额叶脑室腹腔分流管置入术调治。分流管置入术后 2 天，其总结丧失及果断暗昧症状显赫改善，但均衡贫穷仍握续存在。旅行复返后，有接洽进行二次切除术。分流管置入术后 1 个月，患者接受顶盖区肿块切除术（此时肿块大小为 2.5×1.5×1.3 cm）。汲取远外侧小脑上幕下入路裸露顶盖中脑区，行显微外科切除。为保护导水管周围灰质好意思满性，在导水管水平残留少许肿瘤组织；此外，因肿瘤下极与中脑及脑桥核极点粘连，约一半下极肿瘤组织残留。
▲图2 切除2个月后的轴向（A）和冠状（B）MRI图像自大顶盖增强病变扩大（箭头）
术后病理学查考证实为均分化鳞状细胞癌（SCC），其PD-L1详细阳性评分（CPS）<1%。此外，对切除的顶盖病变进行的NGS panel检测自大，SCC与原始表皮样囊肿（EC）存在调换变异，包括TP53（F113V，可能致病性）、CASP8[I315V，好奇钦慕好奇钦慕未明变异（VUS）]和MCL1（T38S，VUS）。进一步分析自大，该SCC的肿瘤突变负荷（TMB）为 14.9 muts/Mb。两个样本间的调换变异热烈指示两者存在分享的突变特征，并复古EC当作前体病变，其中致病性TP53突变促进了肿瘤发生。值得翔实的是，SCC中还存在一个非常的PTEN变异（D92H，可能致病性），指示这是一个促成疾病阐扬的第二个驱动突变。在SCC样本中，TP53和PTEN突变的变异丰采（VAFs）分别高达 81% 和 79%。全体而言，这有劲复古了开动EC的恶性鼎新。术后 2 个月的MRI自大，残留肿瘤主要位于切除腔下缘（图3A和B）。患者随后接受了容积调强弧形调治（VMAT），针对原始EC、切除腔边际及顶盖次全切除的强化区域，处方剂量为 54 Gy（分 30 次映照）。VMAT调治后 5 个月的随访MRI自大调治反应致密，顶盖病变体积缩小（图3C和D）。可是，VMAT调治 1 年后，患者出现复视加剧，并伴有右手和右脚麻痹。此时MRI自大左侧顶盖不均质强化肿块出现间隔期增大（大小为 2.6×1.9×2.6 cm），并不雅察到中心扩散受限及动脉自旋记号（ASL）信号增强，指示肿瘤复发（图4）。后续PET/MRI自大该病灶有显赫氟代脱氧葡萄糖吸收。
▲图3 第二次切除后得到的术后轴向（A）和冠状（B）MRI图像，自大残留肿瘤主要位于切除腔的下缘（虚线箭头）。VMAT 术后 5 个月得到的轴向（C）和冠状（D）MRI图像自大顶盖病变尺寸减小（箭头）
▲图4 调治前Gd T1加权轴向 MR 图像自大左顶盖中心存在不均匀增强的复发性结节性肿块（A），外周ASL信号增强（B），中央扩散限制增强（C）（箭头）
尽管患者此前PD-L1详细阳性评分（CPS）<1%，仍决定脱手汲取卡铂、紫杉醇聚拢帕博利珠单抗调治。这一决策基于CheckMate-227和KEYNOTE-407两项PD-1扼制剂老师的斥逐，其自大不管肿瘤PD-L1抒发状况如何，该有接洽均能带来糊口获益。此外，有接洽同步进行免疫调治与放疗，以驾御两种调治在激活免疫系统中的潜在协同作用。随后，患者接受了射波刀立体定向放疗（SRS），针对 68% 等剂量线处方 27.5 Gy（分 5 次映照）。射波刀调治后 2 个月，MRI自大顶盖病变体积轻度缩小，动脉自旋记号（ASL）信号显赫减轻；左侧端倪膜裂残留表皮样囊肿（EC）呈扩散受限，体积领略（图5）。可是，患者出现明白功能迟缓减退、见地下落、谈话穷困、均衡才气裁减及行走贫穷。此时MRI自大血管源性水肿改善，射波刀调治区域无昭着肿瘤增大，未不雅察到局部复发或进一步恶性扩散。由于日常功能减退，患者聘请不再接受进一步全身调治。射波刀调治 7 周后，患者干与临终珍重，5 周后灾难离世，距MTEC初诊已 26 个月。
▲图5 SRS调治后 2 个月得到的轴向MR图像自大病变大小略有减小（A），ASL信号显赫裁减（B）且扩散受限（C）（实线箭头），标明调治反应生效
讨 论
本文初次报谈了通过突变谱分析将颅内鳞状细胞癌（SCC）与表皮样囊肿（EC）前体病变关联的应用。当今，恶性鼎新性表皮样囊肿（MTEC）的诊断程序仍仅基于剖解部位和术后组织学。1981 年，Garcia等东谈主将MTEC界说为局限于硬膜内缝隙、未侵略颅内孔谈或蝶鞍、且无鼻咽部病变的肿瘤。2005 年，Hamlat等东谈主扩张了这一程序，进一步抹杀了包含良性鳞状上皮的恶性病变及存在癌出动笔据的病变。尽管此前有 1 例对于发源于EC的原发性颅内SCC基因谱的报谈，但该商讨未提供EC的基因谱，因此难以识别与恶性鼎新联系的特异性转换。值得翔实的是，该商讨描述了SCC中存在致病性PTEN变异，与本文患者的情况一样。此外，已有商讨通过免疫组化在MTEC中发现TP53突变，但缺少全面的基因检测。
MTEC的分子分类有可能提供杰出组织学特征的有劲笔据，增强诊断准确性，确保肿瘤得到正确分类。鉴于颅内EC在次全切除术后复发率高达 21%，这一分类步调可能尤为紧迫。此外，分子谱分析可能使临床大夫仅需较传统组织学更少的组织量即可分裂SCC与EC。由于MTEC的鉴识诊断包括出动癌、原发性SCC尽头他原发性恶性肿瘤，明确诊断对制定调治有接洽可能具关连键价值。
通过基因谱分析识别患者开动EC与后续SCC的分享变异，热烈指示两者具有共同的突变特征（即克隆性），复古前者当作前体病变。此外，两种病变中均存在的致病性TP53变异是已知的致癌驱动因子。值得翔实的是，SCC中还存在一个非常的致病性PTEN变异，可能组成第二个驱动突变。这与Vogelstein等提议的肿瘤阐扬遗传模子一致——癌症是 2-8 个外显子“驱动”突变（driver mutation）的斥逐，陪同不胜利促进肿瘤发生的“乘客”突变（passengers mutation）。此外，SCC中两种基因的变异等位基因频率（VAFs）显赫升高，其中TP53从良性EC前体的 1% 升至 81%。
MTEC分子检测还可能提供预青年物标志物以指令调治。举例，高肿瘤突变负荷（TMB，界说为 ≥10 muts/Mb）已被证实可预计帕博利珠单抗的客不雅缓解率，且与PD-L1抒发无关。在多项非小细胞肺癌大型前瞻性商讨（包括CHECKMATE-227和KEYNOTE-048临床老师）中，帕博利珠单抗对PD-L1阴性肿瘤自大出获益。这与本文患者的情况一致——其TMB为 14.9 muts/Mb，尽管PD-L1抒发 <1%，但聚拢射波刀（SRS）调治仍自大出致密反应。尽管肿瘤数目、体积、组织学特征及切除范畴传统上被用作脑癌复发的预计因素，但分子生物标志物正越来越多地被纳入术后复发风险评估。此外，分子特征近期已为脑膜瘤和胶质母细胞瘤的病理生理学及风险分层提供了紧迫主张。
抑癌基因PTEN和TP53是癌症中突变频率极高的基因。TP53（肿瘤卵白p53基因）是商讨最平凡的凋一火调控因子之一，参与细胞对多种应激的存活反应。值得翔实的是，本文患者中的TP53 F113V变异位于DNA讨好域，可能导致部分或透顶功能丧失。TP53突变与多种恶性肿瘤（包括胶质瘤、神经母细胞瘤和尤因赘瘤）的放疗耐药联系。本文患者的SCC对容积调强弧形调治（VMAT）显赫远隔，需进一步聚拢免疫调治与SRS。TP53功能丧失可能导致患者对VMAT反应欠安，这一臆度也得到该突变高VAF（81%）的复古，指示其存在于大批肿瘤克隆中。
PTEN（磷酸酶与张力卵白同源物）是一种具有卵白磷酸酶和脂质磷酸酶活性的双特异性卵白。PTEN D92H变异已知会影响磷酸酶张力卵白结构域，体外商讨已证实其功能丧失。此外，PTEN功能丧失与头颈癌阐扬、表皮增生及胶质母细胞瘤联系。值得翔实的是，尽管PTEN和TP53各自突变频率很高，但二者同期突变并不常见，可能由于它们在PTEN-TP53通路中的互相作用。这指示EC可能在归并通路的不同基因中发生二次“打击”，共同促成恶性鼎新。可是，由于本呈文为不雅察性商讨，无法明确证实不雅察到的TP53和PTEN突变与EC鼎新的因果关系，因此需进一步商讨以明确这些变异在MTEC中的具体作用。
近期一项对于MTEC阐扬为SCC的系统综述指示，最好调治有接洽为手术聚拢补助调治。可是，在总糊口期（OS）最长的调治组（手术+补助调治组）中，中位OS仅 13 个月；比较之下，单纯手术或化疗患者的OS分别为 3 个月和 6 个月。因此，本文患者 26 个月的OS属于相对致密的结局。据商讨东谈主员所知，这是初次报谈PD-1扼制剂聚拢SRS调治该病变。此外，当今仅有 5 例已发表的SCC调治中应用SRS的病例。综上，免疫调治聚拢SRS可能值得进一步商讨以用于MTEC调治。
需要说明的是，本文患者帕博利珠单抗聚拢SRS反应的评估仅握续 3 个月，指示需要更多商讨以明确永恒疗效。可是，多项既往商讨标明，SRS后短期肿瘤体积缩小可能预示永恒局部限制。此外，调治后低ASL信号强度响应致密反应。基于此，推敲到MTEC的旷费性，商讨东谈主员不雅察到的短期局部限制可能具有参考价值。
由于颅内恶性鼎新性表皮样囊肿（MTEC）发病率低，对于其阐扬机制的信息有限。本文初次报谈了鳞状细胞癌（SCC）与其表皮样囊肿（EC）前体的配对分子分析，揭示了与恶性鼎新联系的突变。这为MTEC提供了一种分子诊断步调，其准确性杰出了单一的组织学特征。值得翔实的是，TP53和PTEN致病性变异的存在（后者仅在SCC中发现，而未见于EC）指示这些变异可能当作驱动因子参与肿瘤阐扬。此外，本例患者通过多花样调治（包括切除术、容积调强弧形调治[VMAT]，以及初次针对该病变应用的帕博利珠单抗聚拢射波刀[SRS]同步调治），自大出致密的局部限制斥逐和总糊口期（OS）。
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▲绘真医学联系居品
众人共鸣指出，TMB检测所使用的靶向测序panel原则上不应小于 1 Mb，同期应尽可能涵盖更多的其他分子遗传信息。众人共鸣还指出，在各个癌种中应使用调换的筛选战略，用“五分位法”聘请排序在 20% 以上的病例界说为TMB-H组。缅思斯隆-凯特林癌症中心（MSKCC）分析了波及 10 个癌种的 7033 名患者数据，证实了TMB-H与接受ICIs调治患者更好的总体存活率联系[2]。商讨还发现，TMB值最高的 20% 的患者，与剩下的 80%的患者比较，ICIs调治后总糊口率更高。统计标明，跟着TMB阈值的加多，升天风险比（HR）在 20% 阈值前后各别化格外昭着。讲明不同癌种中，预计ICIs调治斥逐的TMB阈值用前 20％ 来详情比较合理，即“五分位法”。
▲摘自《肿瘤突变负荷检测及临床应用中国众人共鸣（2020年版）》
▲摘自《肿瘤突变负荷检测及临床应用中国众人共鸣（2020年版）》
▲MSK商讨斥逐
参考文件：
Harary, P. M., Hori, Y. S., Kassu2024欧洲杯官网入口, R., Persad, A. R. L., Tayag, A., Ustrzynski, L., Emrich, S. C., Gibbs, I. C., Park, D. J., Chang, S. D., & Fernandez-Miranda, J. C. (2025). Paired molecular profiling of malignant transformation of an epidermoid cyst for potential genetic drivers: illustrative case. Journal of Neurosurgery: Case Lessons, 9(18), CASE24849. https://doi.org/10.3171/CASE24849
发布于：江苏省